1944 yılında cumhuriyet döneminin ilk arkeologlarından Sabahat Göğüş tarafından kurulmuştur. Başlangıçta Nuri Mehmet Paşa Camii’inde hizmet veren müze, 1969 yılında küçük bir kent müzesi niteliğindeki binasına taşınmıştır; 2005yılında ise ek binası hizmete girmiştir.

Ek binasında büyük kısmı Zeugma antik kentinden çıkarılan mozaik panolar, heykeller, steller sergilenmektedir. Müzenin içindeki etnografya bölümü, Hasan Süzer Etnografya Müzesi’ne taşınmıştır. Gaziantep Arkeoloji Müzesi 2011 yılında, 1700 metrekarelik mozaik ile Dünya'nın en büyük mozaik müzesi olma özelliğini taşıyan Zeugma Mozaik Müzesi'ne taşınmıştır. Diğer arkeolojik eserler müzemiz bünyesinde bulunmaktadır.Restorasyon dan dolayı ziyarete kapalıdır.Restorasyonu müteakip hizmete açılacaktır.